Hyakko se desarrolla en la escuela Kamizono, una institución fictícia gigante ubicada en Kyūshū, Japón. Nonomura Ayumi es admitida en primer año y se pierde en su primer día en la enormidad del campus. Allí conoce a Iizuka Tatsuki, Kageyama Torako, y Saotome Suzume y las cuatro se hacen buenas amigas. La historia nos cuenta su día a día con risas aseguradas.
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